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胰高血糖素（GCG）作为一种经典的激素，其发现已经有100年的历史。目前已明确，胰高血糖素受体（GCGR）主要在肝脏表达，同时也广泛分布于胰腺、脂肪等器官中。GCG通过与GCGR结合，在人体发挥“燃脂护肝”以及代谢调控的重要作用。
不过，GCG的潜力远不止于此。除了大家熟知的作用于肝脏调控血糖，燃烧脂肪的作用——
GCGR还可能分布于哪些器官组织？
GCG与这些受体结合后可能发挥哪些独特的生理作用？
基于此，GCG未来的研发前景如何？
带着这些问题，我们特邀南京鼓楼医院毕艳教授，对GCG的更多可能性进行分享，并对其未来应用前景进行展望。
毕艳教授：
GCGR是一种G蛋白偶联受体，在肝脏、脂肪、肾脏、中枢神经、心脏、胃肠道等器官组织中均有分布，其中主要分布在肝脏中[1]。随着学界的研究深入，GCG与GCGR结合产生的“燃脂护肝”、调节代谢等重要生理作用逐渐被揭示。GCG作用于肝脏、脂肪等器官后，通过一系列机制，可调节葡萄糖、蛋白质及脂肪等营养物质代谢，促进肝糖原分解和糖异生，增加肝葡萄糖输出，升高血中葡萄糖水平，加快氨基酸代谢及尿素生成，降低循环中的氨基酸浓度，刺激肝脏脂质β氧化，抑制脂质合成[1]。
上述内容是GCG非常经典的代谢作用。实际上，GCG的潜力不止于此。随着研究的深入，GCG在中枢神经系统、胃肠道、肾脏等器官中的相关研究也逐渐丰富，在未来存在许多可能性。
毕艳教授：
首先，GCGR在中枢系统广泛分布。一项采用放射性标记技术的动物研究发现，大鼠脑边缘系统（包括嗅结节与嗅球、海马体、杏仁核、隔膜）以及下丘脑、丘脑、延髓等部位均存在GCGR，GCG可与其显著的结合；GCG与GCGR结合激活腺苷酸环化酶产生第二信使——环磷酸腺苷（cAMP），进而通过这一通路调控生长抑素释放[2]。另外，研究中GCG以高亲和力与大鼠脑突触质膜部分的GCGR结合，提示GCG可能在神经元活动中发挥作用[2]。
其次，GCG可作用于大脑摄食相关神经元，调控进食。GCG可能直接作用于大脑神经元发挥调控进食的作用。动物研究发现，脑室内注射GCG可剂量依赖性地减少雄性小鼠的短期（1–4小时）进食量，且该效应在给药6小时后消失[4]。此外，脑室内注射GCG可减少下丘脑刺鼠相关蛋白的表达，但不影响阿片黑皮素原、神经肽Y和可卡因-苯丙胺调节转录肽水平，表明GCG可能通过调控下丘脑刺鼠相关蛋白水平减少进食[4]。
最后，GCG能通过肝脏-迷走神经-下丘脑轴抑制食欲。此前的研究报道显示，GCG能减少食物摄入、抑制食欲并促进体重减轻，这种现象在啮齿类动物和人类中均得到证实[3]。GCG抑制食欲的效应由肝脏-迷走神经-下丘脑轴介导，其通过减少单次进食量（而非进食频率）实现，且不引起味觉偏好或餐后行为改变[4]。研究中，如果直接向大鼠肝门静脉输注GCG，可减少大鼠食物摄入，而这一效应在肝脏迷走神经切断的大鼠中并不存在，这提示肝脏GCG信号通过迷走神经传入中枢系统，介导饱腹感[4]。
毕艳教授：
目前已明确，GCG可通过延缓胃排空来减轻体重[4]。至于其机制，此前有研究证实，GCG一方面可通过依赖一氧化氮（NO）和肾上腺素能受体的途径，抑制迷走神经去神经支配的胃袋收缩，另一方面，可通过一种独立于NO和肾上腺素能受体的途径，抑制神经支配完整的胃肠道的收缩[5]。
另外，刚才提到，GCGR在中枢神经系统中亦有表达。有动物研究发现，GCG可能通过直接作用于中枢神经系统的特定类型受体来调控胃肠运动功能，这些受体的激活可能对胃的电活动和机械活动产生抑制作用[6]。
毕艳教授：
GCG对肾脏的影响目前仍在探索之中。有文献指出，GCG可促进肾小球滤过和水的重吸收[7]。有研究[8]通过静脉输注GCG的方式使受试者血浆GCG浓度增至正常水平的四倍，所有受试者的（GFR）在输注开始后迅速上升，并在整个输注期间保持升高状态。
这种上升可能是由于跨肾小球滤过压升高和/或滤过膜的通透性-表面积乘积增加[8]。由于输注期间肾血浆流量和全身血压未发生显著变化，总肾血管阻力未增加[8]。因此，研究者推测，GCG可能通过扩张入球小动脉并收缩出球小动脉来调节肾小球内压力，同时保持总血管阻力不变[8]。肾内压力的变化可能也在维持肾血浆流量稳定中发挥作用[8]。
还有研究[9]发现，GCG可使无机磷的肾清除率显著且持续升高，使钠、氯和钾的肾清除率显著但短暂升高。另外，GCG显著增加了电解质排泄却未明显改变滤过负荷，提示其作用可能针对肾小管[9]。
毕艳教授：
长期以来，GCG在医疗领域一直扮演着重要角色，特别是作为治疗低血糖症的急救药物，被广泛应用于临床。随着深入研究显示其生理学意义的扩大，新兴的基于GCG靶点的药物研发显示出对体重管理、代谢性疾病的有益影响，越来越受到广泛关注[1]。
就目前的研发进展而言，GCG/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽在减重、降糖领域展现出巨大潜力，预计2025年将先后获批减重、降糖适应症，玛仕度肽也由此获评2025最受期待的药物之一。另外，考虑到GCGR广泛分布于人体诸多组织，这为相关药物研发提供了丰富的理论基础。未来，可能会出现更多基于GCG的创新药物，为代谢性疾病患者带来更全面、更有效的治疗方案。
总之，经过百年洗礼后，GCG正在焕发“第二生命”，或将成为改写21世纪代谢性疾病治疗格局的重要力量。
专家简介
毕艳 教授
主任医师，教授，博导，国家万人计划领军人才
南京鼓楼医院副院长，临床医学研究院院长，内分泌科学科带头人
中华医学会糖尿病学分会委员，江苏省医学会糖尿病学分会候任主任委员
江苏省老年医学学会内分泌专委会主任委员
研究集中于糖尿病、肥胖、脂肪肝的临床与基础研究，以第一及通讯作者在
Cell MetabolismDiabetes CareNature CommunicationsJournal of HepatologyDiabetes等杂志发表SCI论著92篇
主持国家自然科学基金原创探索项目、重点项目
获中华医学会糖尿病学分会杰出青年科学研究奖，中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖，江苏医学科技奖一等奖
参考文献：
[1]顾程晨,唐峻岭,王煜非. 百年历史回顾：再谈胰高血糖素[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(2):193-198.
[2]Hoosein N M, Gurd R S. Identification of glucagon receptors in rat brain[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1984, 81(14): 4368-4372.[3]Folli F, Finzi G, Manfrini R, et al. Mechanisms of action of incretin receptor based dual-and tri-agonists in pancreatic islets[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2023, 325(5): E595-E609.
[4]Zeigerer A, Sekar R, Kleinert M, et al. Glucagon’s metabolic action in health and disease[J]. Comprehensive physiology, 2021, 11(2): 1759.
[5]Shibata C, Naito H, Jin X L, et al. Effect of glucagon, glicentin, glucagon-like peptide-1 and-2 on interdigestive gastroduodenal motility in dogs with a vagally denervated gastric pouch[J]. Scandinavian journal of gastroenterology, 2001, 36(10): 1049-1055.
[6]Watanabe O, Atobe Y, Akagi M, et al. Effects of glucagon on myoelectrical activity of the stomach of conscious and anesthetized dogs[J]. European Journal of Pharmacology, 1982, 79(1-2): 31-41.
[7]Campbell J E, Drucker D J. Islet α cells and glucagon—critical regulators of energy homeostasis[J]. Nature reviews endocrinology, 2015, 11(6): 329-338.
[8]Parving H H, Noer J, Kehlet H, et al. The effect of short-term glucagon infusion on kidney function in normal man[J]. Diabetologia, 1977, 13: 323-325.
[9]Elrick H, Huffman E R, Hlad Jr C J, et al. Effects of glucagon on renal function in man[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1958, 18(8): 813-824.
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